Podjęto próbę określenia mechanizmu obserwowanej inhibicji izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4 przez pochodną triazoloakrydonu C-1305.W pierwszym kroku stwierdzono, że hamowanie aktywnosci obu enzymów jest procesem nieodwracalnym. W kolejnych etapach badań wykazano między innymi, że obecność NADPH zwiększa istotnie stopień obserwowanej inhibicji, co wskazało, że mamy do czynienia z inhibicją samobójczą opartą na mechanizmie działania (ang. mechanism-based inhibition). W celu potwierdzenia tej hipotezy wykonano kolejne eksperymenty, w których stwierdzono, że obecność standardowego substratu enzymu zapobiega w znacznym stopniu utracie aktywności enzymu, co świadczyło o oddziaływaniu C-1305 w miejscu aktywnym enzymu. Dodatek do mieszaniny glutationu i katalazy, których rola polega, odpowiednio, na wychwytywaniu reaktywnego metabolitu C-1305 i wolnych rodników powstających w czasie aktywacji związku, nie przywracał aktywności obu izoenzymów, co dodatkowo pozwoliło stwierdzić, że reaktywny metabolit powstaje w centrum aktywnym enzymu. Podsumowując, przedstawione wyniki wskazują, że hamowanie aktywności izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4 jest procesem nieodwracalnym, a inhibicja ta zachodzi poprzez mechanizm inhibicji samobójczej. Jest to nowy element molekularnego mechanizmu działania pochodnych triazoloakrydonu. Zdolność do hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 przez badany związek może mieć istotny wpływ na końcowy efekt terapeutyczny potencjalnego leku, jakim jest pochodna C-1305.
Authors
Additional information
- Category
- Publikacja w czasopiśmie
- Type
- artykuł w czasopiśmie indeksowanym TR Master Journal List
- Language
- angielski
- Publication year
- 2010
